世界乳腺cancer宣傳日是每年10月的第三個星期五，這個特殊的日子旨在提高全球公眾對乳腺cancer的認識和關注度。

近年來，乳腺cancer的發(fā)bing率在全球范圍內呈上升趨勢。據統(tǒng)計，每年全球有超過160萬人被診斷為乳腺cancer，并有超過120萬人因乳腺cancer而死亡。

在許多country中，乳腺cancer已經成為女性常見的cancer之一。在China，乳腺cancer的發(fā)bing率也非常高，每年有超過40萬新發(fā)bing例，死亡bing例超過11萬。

值得注意的是，雖然乳腺cancer的發(fā)bing率居高不下，但乳腺cancer患者的生存率卻在不斷提高。這得益于早期診斷、更好的treatment方法和人們對乳腺cancer認識的提高。其中，organism醫(yī)medicine的高速發(fā)展在提高乳腺cancer treatment效果和患者生活質量方面發(fā)揮了重要作用。

本期，艾偉拓產品團隊為您簡要介紹乳腺cancer treatment的新型organism medicine。

目前，treatment乳腺cancer的organism medicine主要包括以下幾類：

1.靶向tumor表面抗原的抗體drug：

這類抗體通過結合tumor表面的HER-2或其他抗原，阻斷tumor細胞生長的相關信號通路，controltumor的生長，或通過抗體介導的ADCC（抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用，antibody-dependent cell-mediated, 指抗體的Fab段與infect或tumor細胞的抗原表位結合，Fc段與殺傷細胞如NK細胞、巨噬細胞等表面的FcR結合，介導殺傷細胞直接殺傷靶細胞的作用）等作用對tumor細胞進行殺傷。例如，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗可以結合cancer細胞上的HER-2分子，阻斷它與配體的結合，阻止tumor細胞的生長。

曲妥珠單抗是全球開始靶向HER2蛋白的人源化單克隆抗體drug，于1998年9月被美國FDA批準上市，單medicine用于已經過一種或多種化療的HER2高表達轉移性乳腺cancer，或與紫杉醇聯用treatment未經過化療的HER2高表達轉移性乳腺cancer。如今，曲妥珠單抗的適應癥已經擴展到HER2過表達的乳腺cancer輔助treatment、HER2過表達轉移性乳腺cancer的全線treatment，以及未經treatment的HER2高表達轉移性胃cancer或胃/食管交界處腺cancer。

大量研究證實曲妥珠單抗可明顯提高HER2陽性乳腺cancer患者的總體生存率，并被國內外指南積極推薦用于treatment。

曲妥珠單抗的原研medicine為羅氏的赫賽汀，是羅氏旗下三大medicine之一，長期占據drug銷售榜單，為羅氏帶來超1000億美元的銷售收入。

2002年，赫賽汀獲批進入China。隨著patent到期，赫賽汀銷售額逐步下滑。

2020年8月，復宏漢霖自主研發(fā)生產的較早國產曲妥珠單抗（商品名：漢曲優(yōu)）在China和歐盟同步上市，成為赫賽汀在國內的較早競爭對手。

2023年3月，海正organism的注射用曲妥珠單抗（商品名：安瑞澤）獲批上市，成為國產第2家。

2023年7月27日，正大天晴的注射用曲妥珠單抗organism類似medicine（商品名：賽妥）正式獲得country medicine監(jiān)局批準，成為第3款國產曲妥珠單抗。

另外，安科organism于2021年8月遞交了曲妥珠單抗上市申請，23年3月在互動平臺表示公司曲妥珠單抗正在按medicine審中心發(fā)補要求補充相關資料。齊魯制medicine于23年4月遞交了注射用曲妥珠單抗organism類似medicine的上市申請并獲受理。目前還有嘉和organism、華蘭organism、上海organism制品研究所等也在布局曲妥珠單抗organism類似medicine。

2.抗體偶聯drug（ADC）：

這類抗體也是靶向tumor細胞表面的抗原，但抗體上偶聯了小分子毒物或放射性yao物。當抗體與tumor細胞表面的抗原結合后，通過內吞進入tumor細胞，并通過溶酶體或酶釋放小分子毒物或放射性yao物，從而對tumor細胞進行殺傷。既具有抗體靶向medicine的作用，又能發(fā)揮化療drug的優(yōu)勢。

恩美曲妥珠單抗（Trastuzumab Emtansine，T-DM1，Kadcyla?）是全球較早經 FDA 批準treatmentHER2陽性患者單medicine輔助treatment的 ADC，并于2020年1月在國內獲批上市。它由人源化抗HER2-IgG1抗體曲妥珠單抗與具有細胞毒性的微管control劑 DM1（美坦辛衍organism，maytansinoid）組成，并通過不可切割的硫醚鍵MCC（4-［N-馬來酰亞胺甲基］-環(huán)己烷-1-羧酸酯）共價偶聯。T-DM1 在曲妥珠單抗的引導下到 HER2 過表達的tumor細胞附近，與HER2 胞外段受體結構域IV的C-末端結合，刺激復合體內吞進入細胞。內化后，連接子在溶酶體中裂解，將抗體部分水解成帶有賴氨酸的 LysMCC-DM1，后者與微管蛋白結合，阻滯細胞分裂，引起細胞死亡。T-DM1不僅保留了曲妥珠單抗本身所有的作用機制，還增加了對曲妥珠單抗耐medicine tumor的細胞毒作用。

德曲妥珠單抗（TrastuzumabDeruxtecan,T-DXd/DS-8201a,Enhertu?）是繼T-DM1后第二個獲批的靶向HER2的ADC。它通過可酶切的馬來酰亞胺甘氨酰-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（GGFG）四肽接頭，將HER2單抗與新型DNA拓撲異構酶I（DNAtopoisomeraseI，TOP one）control劑DXd（依沙替康衍organism）連接起來。目前，TOP onecontrol劑如伊立替康已廣泛應用于結直腸cancer、胃cancer等消化系統(tǒng)tumor的treatment。T-DXd與細胞表面的HER2受體結合并內化后，在溶酶體中受到tumor細胞內高度表達的zuzhi蛋白酶B和L的切割，釋放DXd，特異性地attack tumor細胞。與T-DM1相比，T-DXd具有較高的drug抗體比（drugantibodyratio，DAR），平均每個抗體可與8個DXd分子結合，通過改善drug的疏水性，能更穩(wěn)定地向tumor細胞傳遞大量明顯的TOP one control劑。通常，HER2靶向的ADCscontrolHER2陽性tumor細胞生長的curative effect會隨HER2表達水平而升高，而具有高DAR的DS-8201a在HER2低表達和T-DM1耐medicine模型中均表現出明顯抗tumor活性。這一效果是T-DM1所不具備的。相比于DM1，DXd具有更高的膜滲透性和活性，且選擇性可裂解連接子使T-DXd兼具血液穩(wěn)定性。T-DXd作為較早驗證能改善HER2低表達患者curative effect的HER2靶向drug，掀起了HER2低表達treatment的時代。

2023年2月24日，Chinacountrydrug監(jiān)督管理局官網近期公示，注射用德曲妥珠單抗已正式在China獲批上市。由阿斯利康和第1三共聯合開發(fā)，商品名：優(yōu)赫得，醫(yī)學名：德曲妥珠單抗（ENHERTU）。

維迪西妥單抗（DisitamabVedotin，RC48-ADC，愛地希?）是我國較早獲批上市的國產ADC。它通過可切割的馬來酰亞胺基己酰-L-纈氨酸-L-瓜氨酸對氨基芐醇（Mc-Val-Cit-PAbc），將人源化IgG1單抗Hertuzumab與小分子微管蛋白control劑MMAE（甲基澳瑞他汀E）相結合。Hertuzumab是一種新型抗體，其對HER2的親和力高于曲妥珠單抗，在體外表現為更強的ADCC活性。MMAE則通過control分裂細胞中微管蛋白的聚合發(fā)揮細胞殺傷作用。Hertuzumab與MMAE的偶聯對HER2陽性cancer細胞的總體毒性明顯增加，且比T-DM1具有更強的抗tumor活性。在人體血漿中，Hertuzumab-vc-MMAE可穩(wěn)定存在，內化到tumor細胞后，溶酶體中的蛋白酶同時代謝mAb和連接物，釋放活性yao物。RC48-ADC與T-DM1具有相似的DAR，可酶切多肽接頭的應用有利于RC48-ADC中明顯載荷的釋放，并通過多重旁路途徑擴散到鄰近細胞。

3.immunity檢查點control性抗體：

這類抗體以PD-1和PD-L1抗體為例，通過control對immunity系統(tǒng)有control性的PD-1或PD-L1，進而激發(fā)機體immunity系統(tǒng)的immunity反應，通過immunity系統(tǒng)對tumor細胞進行殺傷或control。

小結

世界乳腺cancer宣傳日提醒我們關注女性健康，及時采取prevent和treatment措施。隨著新型treatmentdrug和方法的不斷涌現，我們有理由相信，乳腺cancer患者的生存期將越來越長，生活質量將不斷提高，期待organism醫(yī)medicine在未來能夠為乳腺cancer患者帶來更多的福音和希望。

在此，艾偉拓產品團隊也希望提醒廣大女性讀者，防大于治，prevent永遠是重要的。除了盡可能保持健康的生活方式，合理飲食等。重要的是學會自我檢查和定期篩查。特別是對于有乳腺cancer家族史的女性，可根據醫(yī)生建議適當增加篩查頻率。篩查的主要方式包括乳腺彩超檢查和鉬靶檢查。

世界乳腺cancer宣傳日，艾偉拓愿與您一同關注乳腺健康！